Une \u00e9tude promue par le fabricant de l\u2019\u00e9r\u00e9numab a compar\u00e9 cet anticorps monoclonal au topiramate dans la prophylaxie de la migraine chez des patients souffrant de migraine s\u00e9v\u00e8re. L\u2019\u00e9r\u00e9numab s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 mieux tol\u00e9r\u00e9 et plus efficace que le topiramate. En Belgique, l\u2019\u00e9r\u00e9numab n\u2019est rembours\u00e9 qu\u2019apr\u00e8s l\u2019\u00e9chec d\u2019au moins 3\u00a0autres traitements prophylactiques. Le topiramate, quant \u00e0 lui, n\u2019est rembours\u00e9 qu\u2019apr\u00e8s l\u2019\u00e9chec du b\u00eata-bloquant propranolol.
Si cette premi\u00e8re \u00e9tude comparative directe entre les nouveaux antimigraineux prophylactiques est int\u00e9ressante, il existe cependant quelques r\u00e9serves et il est trop t\u00f4t pour adapter la prise en charge en fonction de ses r\u00e9sultats. La r\u00e9alisation d\u2019\u00e9tudes ind\u00e9pendantes est vivement souhaitable.<\/p>\n
Dans l\u2019article d\u00e9di\u00e9 aux anticorps monoclonaux dans la prophylaxie de la migraine<\/a> (Folia d\u2019ao\u00fbt 2021), nous \u00e9crivions qu\u2019il \u00e9tait impossible d\u2019estimer la plus-value \u00e9ventuelle des anticorps monoclonaux anti-CGRP (\u00e9r\u00e9numab, galcan\u00e9zumab et fr\u00e9manezumab) par rapport aux autres traitements prophylactiques \u00e0 d\u00e9faut d\u2019\u00e9tudes comparatives directes publi\u00e9es. Un r\u00e9cent article de synth\u00e8se du Geneesmiddelenbulletin1<\/sup><\/span> mentionne une \u00e9tude randomis\u00e9e (HER-MES)2<\/sup><\/span> promue par le fabricant de l\u2019\u00e9r\u00e9numab. Nous examinons les r\u00e9sultats de cette \u00e9tude dans le pr\u00e9sent article.<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n HER-MES est une \u00e9tude clinique randomis\u00e9e, comparative, en double aveugle, \u00e0 double placebo<\/a>, men\u00e9e dans des centres de recherche allemands et promue par le fabricant de l\u2019\u00e9r\u00e9numab.<\/p>\n<\/li>\n \u00c9taient \u00e9ligibles \u00e0 cette \u00e9tude, les personnes \u00e2g\u00e9es de 18 \u00e0 65\u00a0ans qui souffraient de migraine (avec ou sans aura) depuis au moins un an et qui comptabilisaient un minimum de 4\u00a0jours de migraine par mois. Les patients qui n\u2019avaient encore jamais pris de m\u00e9dicaments en prophylaxie de la migraine pouvaient participer \u00e0 l\u2019\u00e9tude, de m\u00eame que les patients chez lesquels un traitement par m\u00e9toprolol, propranolol, amitriptyline ou flunarazine avait \u00e9chou\u00e9 ou n\u2019\u00e9tait pas indiqu\u00e9. Ils ne pouvaient cependant pas avoir pris ant\u00e9rieurement de topiramate, valproate, toxine botulique ou antagoniste des r\u00e9cepteurs du peptide reli\u00e9 au g\u00e8ne calcitonine (CGRP). Parmi les autres crit\u00e8res d\u2019exclusion, citons entre autres un ant\u00e9c\u00e9dent de\u00a0maladie\u00a0cardio-vasculaire\u00a0s\u00e9v\u00e8re, de trouble\u00a0psychiatrique\u00a0majeur\u00a0(p.\u00a0ex. schizophr\u00e9nie) et d\u2019id\u00e9ation\/comportement suicidaire.<\/p>\n<\/li>\n Le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire \u00e9tait le pourcentage de patients qui arr\u00eatait le traitement par \u00e9r\u00e9numab (administr\u00e9 par voie sous-cutan\u00e9e, toutes les quatre semaines, \u00e0 la dose de 70 ou 140\u00a0mg) ou par topiramate per os (dose d\u2019attaque de 25\u00a0mg\/j, progressivement augment\u00e9e \u00e0 une posologie de 50 \u00e0 100\u00a0mg\/j sur un maximum de 6\u00a0semaines) pendant la dur\u00e9e de l\u2019\u00e9tude en double aveugle (24\u00a0semaines). Le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation secondaire \u00e9tait le pourcentage de patients pr\u00e9sentant une r\u00e9ponse, d\u00e9finie comme une diminution de \u2265\u00a050\u00a0% du nombre de jours de migraine par mois au cours des trois derniers mois.<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n L\u2019\u00e9tude a inclus 777\u00a0patients (86\u00a0% de femmes, \u00e2ge moyen de 41\u00a0ans) ayant en moyenne 10,4\u00a0jours de migraine (11\u00a0% \u2265\u00a015) par mois. Pr\u00e8s de 6\u00a0participants sur 10 (59\u00a0%) n\u2019avaient encore jamais pris d\u2019antimigraineux prophylactiques auparavant.<\/p>\n<\/li>\n Le risque d\u2019arr\u00eat du traitement en raison d\u2019effets ind\u00e9sirables (crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire) \u00e9tait consid\u00e9rablement plus \u00e9lev\u00e9 avec le topiramate (39\u00a0%) qu\u2019avec l\u2019\u00e9r\u00e9numab (11\u00a0%). Le premier motif d\u2019arr\u00eat \u00e9tait les paresth\u00e9sies pour le topiramate (10\u00a0%), et la fatigue pour l\u2019\u00e9r\u00e9numab (2\u00a0%). Les patients ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 plus nombreux \u00e0 d\u00e9clarer des effets ind\u00e9sirables dans le groupe topiramate que dans le groupe \u00e9r\u00e9numab. Les effets ind\u00e9sirables graves ont \u00e9t\u00e9 rares dans les deux groupes, et aucun d\u00e9c\u00e8s n\u2019est survenu.<\/p>\n<\/li>\n L\u2019\u00e9r\u00e9numab a produit une r\u00e9ponse th\u00e9rapeutique (crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation secondaire) chez plus de participants que le topiramate\u00a0: 55\u00a0% vs<\/i> 31\u00a0% des patients ont atteint ce crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation au cours des trois derniers mois de l\u2019\u00e9tude. Le nombre de patients ayant arr\u00eat\u00e9 le traitement par topiramate en raison d\u2019effets ind\u00e9sirables (crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire de cette \u00e9tude) s\u2019est \u00e9lev\u00e9 \u00e0 39\u00a0%, soit plus de deux fois plus que les 18\u00a0% que les auteurs avaient \u00e9mis en hypoth\u00e8se au moment du calcul de la taille de l\u2019\u00e9chantillon sur la base d\u2019une \u00e9tude ant\u00e9rieure. La possibilit\u00e9 d\u2019augmenter progressivement la dose de topiramate sur un maximum de 6\u00a0semaines et l\u2019interdiction de diminuer la dose pendant l\u2019\u00e9tude peuvent avoir jou\u00e9 un r\u00f4le. Dans la pratique, le m\u00e9decin d\u00e9terminera en effet la dose optimale sur la base de la r\u00e9ponse clinique et des effets ind\u00e9sirables du m\u00e9dicament, selon les recommandations du RCP.<\/p>\n<\/li>\n La limitation de la dose maximale autoris\u00e9e \u00e0 100\u00a0mg peut, selon les auteurs de l\u2019\u00e9tude, avoir contribu\u00e9 au niveau plus faible de r\u00e9ponse th\u00e9rapeutique (crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation secondaire) sous topiramate que sous \u00e9r\u00e9numab. Dans la pratique, certains patients peuvent b\u00e9n\u00e9ficier d\u2019une dose sup\u00e9rieure (jusqu\u2019\u00e0 200\u00a0mg\/j) et les \u00e9tudes cliniques ont d\u00e9j\u00e0 permis de constater une relation dose-r\u00e9ponse positive3<\/sup> (bien qu\u2019une dose journali\u00e8re de 50\u00a0mg puisse d\u00e9j\u00e0 suffire chez certains patients).<\/p>\n<\/li>\n La mise en aveugle a vraisemblablement \u00e9t\u00e9 lev\u00e9e chez une partie des patients, du fait que les paresth\u00e9sies sont un effet ind\u00e9sirable reconnaissable du topiramate et que les patients avaient re\u00e7u des informations sur les effets ind\u00e9sirables potentiels du traitement \u00e0 l\u2019\u00e9tude. Des paresth\u00e9sies sont survenues chez 10\u00a0% des patients du groupe topiramate, constituant le motif le plus fr\u00e9quent d\u2019arr\u00eat du traitement. D\u2019autre part, 4\u00a0% des patients du groupe \u00e9r\u00e9numab ont \u00e9galement fait \u00e9tat de paresth\u00e9sies, vraisemblablement dans le cadre d\u2019un effet nocebo<\/a>.<\/p>\n<\/li>\n Dans cet article, les auteurs ne fournissent aucune information concernant l\u2019utilisation d\u2019un traitement de crise pendant l\u2019\u00e9tude, bien que ce dernier ait \u00e9t\u00e9 pr\u00e9vu dans le protocole de l\u2019\u00e9tude. Une diff\u00e9rence d\u2019utilisation du traitement de crise entre les deux groupes peut produire une vision tronqu\u00e9e de l\u2019efficacit\u00e9 du traitement prophylactique.<\/p>\n<\/li>\n Il est difficile de quantifier l\u2019effet du traitement \u00e0 l\u2019\u00e9tude, faute de groupe placebo permettant une comparaison des r\u00e9sultats.<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n Le Guide de pratique clinique belge pour la Prise en charge de la migraine<\/a> (2013) consid\u00e8re les \u03b2-bloquants m\u00e9toprolol et propranolol comme premier choix dans le traitement pr\u00e9ventif de la migraine et n\u2019envisage le topiramate qu\u2019en cas de contre-indication aux \u03b2-bloquants. Au moment de la publication du Guide de pratique clinique belge, il n\u2019\u00e9tait pas encore question de la classe des anti-CGRP [cf. R\u00e9pertoire 10.9.2<\/a>, Folia d\u2019ao\u00fbt 2021<\/a> et Folia d\u2019avril 2023<\/a>]. Or, ceux-ci offrent de nouvelles possibilit\u00e9s pour les patients chez qui les autres traitements prophylactiques ne sont pas envisageables ou ne sont pas assez efficaces.<\/p>\n<\/li>\n Le topiramate doit \u00eatre administr\u00e9 avec prudence chez les jeunes femmes et il est contre-indiqu\u00e9 pour la prophylaxie de la migraine chez les femmes enceintes et les femmes en \u00e2ge de procr\u00e9er qui n\u2019utilisent pas de contraception efficace [cf. Folia d\u2019avril 2023<\/a>]. De m\u00eame, les anticorps monoclonaux seront de pr\u00e9f\u00e9rence \u00e9vit\u00e9s pendant la grossesse, \u00e0 titre de pr\u00e9caution au vu du manque de donn\u00e9es chez l\u2019humain [cf. R\u00e9pertoire\u00a010.9.2.2<\/a>].<\/p>\n<\/li>\n Les auteurs de cette RCT comparative directe concluent que l\u2019\u00e9r\u00e9numab est mieux tol\u00e9r\u00e9 et plus efficace que le topiramate. Ils ont cependant \u00e9tudi\u00e9 une population s\u00e9lectionn\u00e9e de patients souffrant de migraine tr\u00e8s s\u00e9v\u00e8re (en moyenne 10\u00a0jours de migraine par mois). Qui plus est, 6\u00a0patients sur 10 n\u2019avaient encore jamais pris de traitement prophylactique auparavant. Ce qui est \u00e9tonnamment peu pour une population dont la migraine pr\u00e9sente un tel degr\u00e9 de s\u00e9v\u00e9rit\u00e9. En outre, la recommandation belge (2013) pr\u00e9conise de commencer par essayer un b\u00eata-bloquant (cf. supra). Dans notre pays, les anticorps monoclonaux anti-CGRP ne sont rembours\u00e9s qu\u2019apr\u00e8s l\u2019\u00e9chec d\u2019au moins trois autres traitements prophylactiques (dont le topiramate) ou en cas d\u2019in\u00e9ligibilit\u00e9 \u00e0 d\u2019autres traitements [cf. Folia d\u2019ao\u00fbt 2021<\/a>]\u00a0; le topiramate n\u2019est rembours\u00e9 que pour les patients pr\u00e9sentant une r\u00e9ponse insuffisante ou des contre-indications au propranolol (situation \u00e0 la date du 01\/05\/2023).<\/p>\n<\/li>\n Il se peut que le sch\u00e9ma de titration strict du topiramate ait jou\u00e9 un r\u00f4le dans l\u2019important taux d\u2019abandon dans ce groupe. Une \u00e9tude pragmatique, dans laquelle l\u2019augmentation de la posologie est davantage cibl\u00e9e sur le patient, s\u2019impose.<\/p>\n<\/li>\n L\u2019efficacit\u00e9 plus limit\u00e9e du topiramate, par rapport \u00e0 l\u2019\u00e9r\u00e9numab, ne peut par ailleurs pas \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e ind\u00e9pendamment du plus grand nombre d\u2019arr\u00eats de traitement dans le groupe topiramate. En effet, les patients ne pouvaient pas recevoir d\u2019autre traitement prophylactique pendant l\u2019\u00e9tude en double aveugle. Les patients qui avaient arr\u00eat\u00e9 le traitement \u00e0 l\u2019\u00e9tude ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 inclus dans l\u2019analyse d\u2019efficacit\u00e9 pour les trois derniers mois (analyse en intention de traiter). Cette inclusion peut avoir entra\u00een\u00e9 une sous-estimation de l\u2019effet du topiramate.<\/p>\n<\/li>\n Outre le profil risque-b\u00e9n\u00e9fice, le mode d\u2019administration diff\u00e9rent (injection mensuelle pour l\u2019\u00e9r\u00e9numab et prise orale journali\u00e8re pour le topiramate) et le co\u00fbt (l\u2019\u00e9r\u00e9numab est beaucoup plus cher) interviennent aussi dans le choix entre l\u2019\u00e9r\u00e9numab et le topiramate.<\/p>\n<\/li>\n Par ailleurs, cette \u00e9tude ne r\u00e9pond pas \u00e0 une question importante, \u00e0 savoir l\u2019innocuit\u00e9 des anticorps monoclonaux anti-CGRP (et, par extension, de tous les produits analogues) chez les patients atteints de graves maladies cardio-vasculaires, compte tenu du risque th\u00e9orique d\u2019effet vasoconstricteur. Les patients atteints de graves maladies cardio-vasculaires ont en effet \u00e9t\u00e9 exclus de cette \u00e9tude (de m\u00eame que des \u00e9tudes contr\u00f4l\u00e9es par placebo portant sur les anticorps monoclonaux). Les patients atteints d\u2019affections psychiatriques ont, eux aussi, \u00e9t\u00e9 exclus de l\u2019\u00e9tude. Les \u00e9tudes post-commercialisation doivent apporter plus de clart\u00e9 sur l\u2019efficacit\u00e9 et l\u2019innocuit\u00e9 des anticorps monoclonaux anti-CGRP dans ces populations.<\/p>\n<\/li>\n Pour en savoir plus sur les effets ind\u00e9sirables des deux m\u00e9dicaments, voir la rubrique\u00a010.9.2. du R\u00e9pertoire<\/a>.<\/p>\n<\/li>\n Cette premi\u00e8re \u00e9tude comparative directe entre les nouveaux antimigraineux prophylactiques est int\u00e9ressante, mais il est trop t\u00f4t pour adapter la prise en charge en fonction de ses r\u00e9sultats. La tenue d\u2019\u00e9tudes ind\u00e9pendantes est vivement souhaitable.<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\nConception de l\u2019\u00e9tude<\/h2>\n
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Les r\u00e9sultats en bref<\/h2>\n
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Limites de l\u2019\u00e9tude<\/h2>\n
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Commentaire du CBIP<\/h2>\n
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Noms des sp\u00e9cialit\u00e9s<\/h2>\n