Nieuwigheden 2012: stand van zaken 5 jaar later

Dit artikel is een update van de kennis over doeltreffendheid en veiligheid van een aantal geneesmiddelen die in 2012 op de markt kwamen. Voor dit artikel werd een selectie gemaakt van de geneesmiddelen die een impact hebben op de algemene praktijk. Volgende geneesmiddelen worden besproken:

Korte samenvatting

Klik hier om direct naar het artikel te gaan

Apixaban (Eliquis®): hoofdstuk 2.1.2.1.2.

Apixaban is, zoals rivaroxaban, een direct oraal anticoagulans (DOAC) van de klasse van de factor Xa-inhibitoren. Het BCFI is van oordeel dat vitamine K-antagonisten (VKA’s) meestal de eerstekeuzebehandeling blijven bij niet-valvulaire voorkamerfibrillatie en bij diepe veneuze trombose en longembool, gezien het gebrek aan mogelijkheid van monitoring, de onzekerheden in verband met de antidota en de meerkost van de directe orale anticoagulantia. In de trombo-embolische preventie in geval van orthopedische chirurgie blijft een heparine met laag moleculair gewicht de eerstekeuzebehandeling. Er zijn geen argumenten om apixaban te verkiezen boven de andere DOAC’s. 

Initiële en huidige indicaties 

Apixaban is sinds 2012 gecommercialiseerd voor de primaire preventie van diepe veneuze trombose en longembool bij majeure orthopedische chirurgie (heup- of knieprothese) [zie Folia maart 2012]. Apixaban is sindsdien ook vergund voor de trombo-embolische preventie bij niet-valvulaire voorkamerfibrillatie, en voor de behandeling en secundaire preventie van diepe veneuze trombose en longembool.

Stand van zaken over doeltreffendheid en veiligheid

• In de preventie van trombo-embolische events bij niet-valvulaire voorkamerfibrillatie is apixaban minstens even doeltreffend als een VKA en het geeft een geringer risico van fatale bloeding. Er moet echter rekening worden gehouden met het gebrek aan mogelijkheid van monitoring, de onzekerheid wat betreft de antidota, en de meerkost van de DOAC’s. Er zijn geen vergelijkende studies met andere DOAC’s. De plaats van DOAC’s bij voorkamerfibrillatie werd besproken in de Folia van mei 2014 en januari 2017. 

  In de ARISTOTLE-studie over trombo-embolische preventie bij voorkamerfibrillatie was apixaban minstens even doeltreffend als warfarine in de preventie van trombo-embolische events, en was geassocieerd aan een lager risico van fatale bloeding. In een meta-analyse die specifiek uitgevoerd werd bij ouderen, werd met apixaban een significante vermindering van het risico van CVA of systemische embolie en van majeure bloeding vastgesteld ten opzichte van VKA’s [zie Update van de Transparantiefiches in de Folia van december 2016].

• Bij de behandeling en secundaire preventie van diepe veneuze trombose en longembool is niet bewezen dat de risico-batenverhouding van apixaban beter is dan deze van een heparine met laag moleculair gewicht (HLMG) gevolgd door een VKA.

  In de AMPLIFY-studie, uitgevoerd in het kader van de behandeling en secundaire preventie van diepe veneuze trombose en longembool, was apixaban niet doeltreffender dan een HLMG gevolgd door warfarine in termen van mortaliteit en frequentie van trombo-embolische recidieven. Met apixaban was er een lager risico van bloeding, maar aangezien de meeste patiënten die in deze studie werden geïncludeerd geen verhoogd risico van bloeding hadden, is het niet duidelijk of dit voordeel kan worden geëxtrapoleerd naar de algemene bevolking. 

• In de primaire preventie van trombo-embolie bij orthopedische chirurgie lijkt het voordeel van apixaban ten opzichte van een HLMG marginaal en een HLMG blijft de eerste keuze.

  In de studies over primaire preventie van trombo-embolie bij orthopedische chirurgie was apixaban statistisch doeltreffender dan enoxaparine op het primaire eindpunt (combinatie van trombo-embolische events en mortaliteit), maar het is niet aangetoond dat apixaban doeltreffender is dan enoxaparine op relevante klinische eindpunten zoals mortaliteit, incidentie van longembool en van symptomatische diepe veneuze trombose. Het bloedingsrisico met apixaban was vergelijkbaar met dat met enoxaparine [zie Folia januari 2015]. 

Plaatsbepaling en advies van het BCFI

Bij voorkamerfibrillatie en diepe veneuze trombose zijn er slechts weinig verschillen tussen VKA’s en DOAC’s in termen van doeltreffendheid, veiligheid en risico-batenverhouding. Het BCFI is van oordeel dat, gezien het gebrek aan mogelijkheid van monitoring, de onzekerheid wat betreft de eventuele antidota en de meerkost van DOAC’s, deze laatste niet systematisch de VKA’s dienen te vervangen, zeker niet bij langdurige behandeling bij ouderen. DOAC’s kunnen wel een alternatief zijn bij patiënten bij wie de INR moeilijk te stabiliseren is ondanks een goede therapietrouw, of in geval van behandeling van korte duur bij patiënten die de ongemakken van de INR-controle moeilijk aanvaarden. Er zijn onvoldoende argumenten om apixaban te verkiezen boven de andere DOAC’s. In de trombo-embolische preventie bij orthopedische chirurgie blijft een HLMG de eerstekeuzebehandeling.

Ticagrelor (Brilique®): hoofdstuk 2.1.1.5.

Ticagrelor is een antiaggregans dat chemisch verwant is aan adenosine; het is een reversibele inhibitor van de P2Y₁₂-receptor. De indicaties in de SKP zijn de preventie van arteriële trombo-embolische events bij patiënten met acuut coronair syndroom, of bij patiënten met antecedenten van myocardinfarct met hoog trombo-embolisch risico, steeds in associatie met acetylsalicylzuur. Ticagrelor is een doeltreffend antiaggregans maar er moet rekening worden gehouden met het hoge risico van ongewenste effecten (bloedingen, dyspneu, bradycardie) en met de kostprijs ervan. Het BCFI is van oordeel dat acetylsalicylzuur de eerste keuze blijft in de secundaire preventie op lange termijn na myocardinfarct.

Initiële en huidige indicaties

Ticagrelor is sinds 2012 gecommercialiseerd voor de preventie van arteriële trombo-embolische events bij patiënten met acuut coronair syndroom, in associatie met acetylsalicylzuur [zie Folia juli 2012]. Sindsdien werd ticagrelor ook vergund voor de preventie van trombo-embolische events bij patiënten met antecedenten van myocardinfarct met hoog trombo-embolisch risico, hier ook in associatie met acetylsalicylzuur.

Stand van zaken over doeltreffendheid en veiligheid

• Bij acuut coronair syndroom lijkt de associatie ticagrelor + acetylsalicylzuur doeltreffender dan de associatie clopidogrel + acetylsalicylzuur, maar ten koste van een hoger bloedingsrisico. Ticagrelor lijkt niet doeltreffender dan prasugrel.

  – De resultaten van de PLATO-studie bij patiënten met acuut coronair syndroom toonden dat de associatie ticagrelor + acetylsalicylzuur doeltreffender was dan de associatie clopidogrel + acetylsalicylzuur, maar ten koste van een hoger bloedingsrisico, vooral intracraniële bloeding.
  – De resultaten van de PRAGUE-18-studie, een gerandomiseerde studie uitgevoerd bij patiënten met acuut coronair syndroom die een percutane angioplastie hebben ondergaan, leverden geen argumenten voor een grotere werkzaamheid of veiligheid van prasugrel ten opzichte van ticagrelor.

• In de cardiovasculaire secundaire preventie bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, leidt de associatie ticagrelor + acetylsalicylzuur tot een lichte vermindering van het risico van recidieven van myocardinfarct en cerebrovasculair accident (CVA), maar zonder invloed op de totale of cardiovasculaire mortaliteit. Acetylsalicylzuur blijft dus de eerste keuze in de secundaire preventie op lange termijn na myocardinfarct.

  De resultaten van de PEGASUS-TIMI54-studie bij patiënten die één à twee jaar tevoren een myocardinfarct doormaakten, toonden dat de associatie ticagrelor + acetylsalicylzuur leidde tot een lichte vermindering van het cardiovasculaire risico (gecombineerd eindpunt: cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en CVA) ten opzichte van acetylsalicylzuur alleen, maar er waren geen verschillen tussen de groepen wat betreft de totale of cardiovasculaire mortaliteit. Myocardinfarcten en CVA’s waren minder frequent in de groep behandeld met ticagrelor, maar er was een hoger risico van ernstige bloedingen. De patiënten onder ticagrelor hadden ook een verhoogd risico van dyspneu en van bradycardie met syncopes. Deze studie werd uitgevoerd in een geselecteerde populatie van patiënten met hoog risico van recidieven, en de resultaten mogen dus niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar alle patiënten die een myocardinfarct doormaakten.

• Ticagrelor werd ook bestudeerd in de secundaire preventie na TIA (transient ischaemic attack) of mineur CVA, evenals bij patiënten met perifere arteriopathie (off-label gebruik). In deze indicaties lijkt ticagrelor niet doeltreffender dan de andere antiaggregantia.

  – De resultaten van de SOCRATES-studie, uitgevoerd in secundaire preventie na TIA of mineur CVA, toonden geen grotere doeltreffendheid van ticagrelor alleen ten opzichte van acetylsalicylzuur alleen in termen van recidieven van CVA, overlijdens of myocardinfarct na 3 maanden behandeling [zie ook Update Transparantiefiches in de Folia van juni 2017]. Uit een subgroepanalyse van de SOCRATES-studie blijkt echter dat ticagrelor het risico van CVA, overlijden of myocardinfarct significant verminderde bij patiënten met ipsilaterale atherosclerotische stenose. De plaats van ticagrelor in de secundaire preventie na TIA of mineur CVA is dus nog niet duidelijk. 
  – In een studie bij patiënten met perifere arteriopathie was ticagrelor niet doeltreffender dan clopidogrel in de preventie van cardiovasculaire events (gecombineerd eindpunt: cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en CVA), en het risico van majeure bloedingen was vergelijkbaar.

Plaatsbepaling en advies van het BCFI

Vijf jaar na commercialisering van ticagrelor blijft het moeilijk om zijn plaats te bepalen ten opzichte van de andere antiaggregantia. Het BCFI is van oordeel dat acetylsalicylzuur de eerste keuze is in de secundaire preventie op lange termijn na myocardinfarct.

Racecadotril (Tiorfix®): hoofdstuk 3.6.4.

Racecadotril, een inhibitor van de darmsecretie, werd in 2012 gecommercialiseerd als antidiarreïcum voor volwassenen en kinderen. Bij gebrek aan voldoende studiegegevens van goede kwaliteit, is de werkzaamheid van racecadotril nog steeds even onduidelijk als in 2012 en het effect op harde eindpunten zoals mortaliteit of hospitalisatie blijft onbekend. Racecadotril lijkt veilig maar het gelijktijdig gebruik met een ACE-inhibitor is af te raden wegens een verhoogd risico van angio-oedeem. Het BCFI is van oordeel dat er bij de aanpak van acute diarree voor racecadotril, net als voor andere antidiarreïca, slechts een zeer beperkte plaats is, en dat rehydratiemaatregelen de basisbehandeling blijven, vooral bij jonge kinderen en ouderen.

Initiële en huidige indicaties

Racecadotril is een inhibitor van de afbraak van enkefalines ter hoogte van de darmmucosa, wat leidt tot verminderde darmsecretie. Het middel werd in 2012 gecommercialiseerd als antidiarreïcum voor volwassenen en kinderen [zie Folia november 2012]. 

Stand van zaken over doeltreffendheid

In de studies, beschikbaar op het ogenblik van commercialisering, werd met racecadotril als aanvulling op orale rehydratie een gering effect gezien op de ziekteduur en stoelgansfrequentie, waarbij racecadotril niet superieur was ten opzichte van loperamide, maar deze gegevens werden niet bevestigd in meer recent onderzoek. De beschikbare studies gebeurden meestal bij heterogene groepen van gehospitaliseerde kinderen en vertoonden hoog risico van methodologische bias.1 Er zijn nog steeds geen studies verschenen die een voordeel aantonen in termen van nood aan hospitalisatie of intraveneuze vochttoediening, of van mortaliteit.

Stand van zaken over veiligheid

De gegevens over de veiligheid van racecadotril zijn geruststellend.1 Wanneer echter racecadotril (dat ook tussenkomt in het metabolisme van de bradykinines) in combinatie met een ACE-inhibitor wordt gebruikt, is er een verhoogd risico van angio-oedeem.4 

Plaatsbepaling en advies van het BCFI

Het BCFI is van oordeel dat er bij de aanpak van acute diarree voor racecadotril, net als voor andere antidiarreïca, slechts een zeer beperkte plaats is, en dat rehydratiemaatregelen de basisbehandeling blijven, vooral bij jonge kinderen en ouderen [zie Folia juli 2009]. 

Linagliptine (Trajenta®, in associatie met metformine Jentadueto®): hoofdstukken 5.1.7. en 5.1.10. 

Linagliptine is een oraal antidiabeticum van de klasse van de gliptinen (syn. dipeptidylpeptidase-4-inhibitoren of DPP-4-inhibitoren). Net als de andere gliptinen (alogliptine, saxagliptine, sitagliptine en vildagliptine) wordt linagliptine meestal gebruikt in associatie met andere antidiabetica, wanneer metformine onvoldoende doeltreffend is of niet verdragen wordt, vooral bij patiënten bij wie hypoglykemie of gewichtstoename een probleem is. Het hypoglykemiërend effect van de gliptinen is bescheiden en er zijn geen gegevens beschikbaar over hun effect op de diabetescomplicaties. Het BCFI is van oordeel dat er geen bewijs is dat linagliptine een meerwaarde heeft ten opzichte van de andere gliptinen, tenzij misschien het gebruiksgemak bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Initiële en huidige indicaties

Linagliptine wordt gebruikt bij de behandeling van type 2-diabetes in monotherapie of in associatie met andere orale antidiabetica (metformine, hypoglykemiërende sulfamiden) of insuline.

Stand van zaken over doeltreffendheid

Het hypoglykemiërend effect van de gliptinen is bescheiden en een gunstig effect op de diabetescomplicaties is niet aangetoond. In vergelijking met de hypoglykemiërende sulfamiden hebben de gliptinen het voordeel dat ze geen gewichtstoename veroorzaken en geassocieerd zijn aan een lager risico van hypoglykemie, maar hun kostprijs is daarentegen veel hoger. In tegenstelling tot de andere gliptinen vereist linagliptine geen dosisaanpassing bij verminderde nierfunctie.

Stand van zaken over veiligheid

De ongewenste effecten van linagliptine zijn vergelijkbaar met deze van de andere gliptinen en bestaan voornamelijk uit gastro-intestinale stoornissen, hoofdpijn en hypoglykemie, dit laatste vooral in associatie met hypoglykemiërende sulfamiden of insuline. De mogelijkheid van een verhoogd risico van pancreatitis en pancreaskanker door geneesmiddelen die het incretine-effect versterken, werd gesuggereerd. 

Plaatsbepaling en advies van het BCFI

Zoals voor de andere gliptinen is het hypoglykemisch effect van linagliptine bescheiden en er zijn geen gegevens over een gunstig effect op de diabetescomplicaties. Het BCFI is van oordeel dat er geen bewijs is dat linagliptine een meerwaarde heeft ten opzichte van de andere gliptinen, tenzij misschien het gebruiksgemak bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Chloormadinon (+ ethinylestradiol) (Helen® ▼): hoofdstuk 6.2.1.1. 

Chloormadinon is een progestageen met antiandrogene eigenschappen; het wordt voorgesteld als anticonceptivum in associatie met ethinylestradiol. Het trombo-embolisch risico van deze associatie is nog steeds niet duidelijk. De beschikbare gegevens wijzen op een verhoogd risico met chloormadinon ten opzichte van levonorgestrel. De anticonceptieve werkzaamheid van de associatie ethinylestradiol + chloormadinon is aangetoond maar is niet superieur aan andere oestroprogestagenen. Het BCFI is van mening dat de associatie ethinylestradiol + chloormadinon niet de eerstekeuze oestroprogestagene associatie is. 

Initiële en huidige indicaties

Chloormadinon is, zoals cyproteron en drospirenon, een progestageen met antiandrogene eigenschappen. De specialiteit Helen®, gebruikt voor anticonceptie, is een associatie van ethinylestradiol en chloormadinon.

Stand van zaken in verband met de doeltreffendheid

De anticonceptieve doeltreffendheid van de associatie chloormadinon + ethinylestradiol is aangetoond, maar is niet superieur aan de andere oestroprogestagenen.1,2 

Stand van zaken in verband met de veiligheid

Sinds het op de markt brengen van de associatie chloormadinon + ethinylestradiol zijn er weinig gegevens in verband met het trombo-embolisch risico van chloormadinon ten opzichte van placebo of andere oestroprogestagenen. De beschikbare studies zijn van lage methodologische kwaliteit of tonen soms statistisch niet-significante resultaten. Het is aangetoond dat het risico van diepe veneuze trombose lager is met de oestroprogestagene associaties die levonorgestrel bevatten dan met deze die een derdegeneratie-progestageen, cyproteron of drospirenon bevatten1,2 [zie ook Repertorium 6.2.1. en Folia oktober 2015]. Gezien chloormadinon antiandrogene eigenschappen heeft zoals cyproteron en drospirenon, is het niet uitgesloten dat de oestroprogestagene associatie die chloormadinon bevat, ook leidt tot een verhoogd trombo-embolisch risico. De beschikbare gegevens laten echter niet toe dit risico duidelijk in te schatten.

Plaatsbepaling en advies van het BCFI

De associatie ethinylestradiol + chloormadinon is niet de eerstekeuze oestroprogestagene associatie: ze zijn niet werkzamer dan de andere oestroprogestagenen en er is een gebrek aan gegevens van goede kwaliteit over het trombo-embolisch risico. 

Febuxostat (Adenuric®): hoofdstuk 9.3.2.

Febuxostat is, zoals allopurinol, een xanthine-oxidase-inhibitor. Bij patiënten met jicht verlaagt febuxostat de urinezuurspiegels, maar een vermindering van het aantal jichtaanvallen op lange termijn is weinig onderbouwd. In de behandeling en preventie van acute hyperuricemie bij de start van chemotherapie bij patiënten met hematologische maligniteiten is er geen bewijs van meerwaarde ten opzichte van allopurinol of rasburicase. Met febuxostat zijn ernstige, zij het zeldzame, overgevoeligheidsreacties vastgesteld. Het risico van cardiovasculaire ongewenste effecten is onderwerp van twee nog lopende post-marketingstudies. Het BCFI is van oordeel dat de plaats van febuxostat bij jicht na 5 jaar dezelfde blijft: het is een tweede keuze, bijvoorbeeld bij intolerantie of contra-indicatie voor allopurinol. Febuxostat is evenmin een eerste keuze in de preventie of behandeling van hyperuricemie bij de start van chemotherapie. Het risico van overgevoeligheidsreacties en de cardiovasculaire veiligheid blijven aandachtspunten.

Initiële en huidige indicaties

Febuxostat (Adenuric®), een xanthine-oxidase-inhibitor, werd in 2012 gecommercialiseerd voor de behandeling van chronische hyperuricemie bij jicht [zie Folia februari 2012]. Sindsdien werd Adenuric® ook vergund voor de behandeling en preventie van acute hyperuricemie bij de start van chemotherapie bij patiënten met hematologische maligniteiten.¹ Adenuric® wordt enkel terugbetaald in het kader van jicht, en dit wanneer allopurinol niet verdragen wordt, gecontra-indiceerd is of onvoldoende doeltreffend is (hoofdstuk IV, a priori controle, situatie op 01/01/18).

Stand van zaken over doeltreffendheid1-9

• Gebruik bij chronische hyperuricemie. Febuxostat verlaagt de urinezuurspiegels maar een vermindering van het aantal jichtaanvallen op lange termijn is tot op heden weinig onderbouwd. Er verschenen geen nieuwe gerandomiseerde studies waarin febuxostat werd vergeleken met placebo of een ander urinezuurverlagend geneesmiddel. 

  – Door de mobilisatie van uraatdepots kunnen xanthine-oxidase-inhibitoren in het begin van de behandeling leiden tot acute jichtaanvallen. Jichtaanvallen in de eerste weken van de behandeling traden in de studies frequenter op met febuxostat dan met allopurinol. In de SKP’s wordt aanbevolen om de eerste zes maanden na starten van febuxostat een NSAID of colchicine te associëren; met allopurinol is dit één maand.
  – Op langere termijn bleek het effect van febuxostat op het optreden van jichtaanvallen niet verschillend van dit van allopurinol. Er is maar weinig onderbouwing voor een vermindering van het aantal jichtaanvallen op lange termijn met de xanthine-oxidase-inhibitoren.

• Gebruik ter preventie en behandeling van acute hyperuricemia bij de start van chemotherapie bij hematologische maligniteiten. In een vergelijkende studie tussen febuxostat en allopurinol (FLORENCE-studie, preventieve inname gedurende 7 à 9 dagen, gestart 2 dagen vóór de chemotherapie) was er geen verschil in aantal patiënten met tumorlysis-syndroom binnen de zes dagen na start van de chemotherapie (± 9%) noch in aantal patiënten met een uricemie > 7,5 mg/dl (± 3%). Febuxostat is niet onderzocht bij patiënten met diagnose van tumor-lysissyndroom. Er zijn geen vergelijkende studies met rasburicase.9

Stand van zaken over veiligheid1-12

• Febuxostat is sinds de commercialisering in verband gebracht met zeldzame maar ernstige overgevoeligheidsreacties zoals anafylactische shock, syndroom van Stevens-Johnson en DRESS-syndroom [zie Folia oktober 2012]. Het blijft onduidelijk of overgevoeligheidsreacties frequenter optreden bij patiënten die ook overgevoelig zijn aan allopurinol.10 Febuxostat kan niet als een veilig alternatief beschouwd worden bij patiënten met antecedenten van overgevoeligheidsreacties op allopurinol. Bij optreden van symptomen die wijzen op overgevoeligheidsreacties moet febuxostat onmiddellijk worden gestopt, en het mag niet meer herstart worden.

• In de studies uitgevoerd in het kader van de vergunning van febuxostat bij chronische hyperuricemie waren er vermoedens van cardiovasculaire ongewenste effecten met febuxostat. Twee post-marketing studies (CARES en FAST) onderzoeken het cardiovasculaire veiligheidsprofiel van febuxostat (in vergelijking met allopurinol) bij jichtpatiënten met bijkomende cardiovasculaire risicofactoren; de resultaten zijn nog niet bekend.11-12 

• In de FLORENCE studie uitgevoerd in het kader van chemotherapie bij hematologische maligniteiten (zie hoger) waren er meer overlijdens in de febuxostatgroep dan in de allopurinolgroep. Een oorzakelijk verband tussen febuxostat en de overlijdens is niet vastgesteld. In afwachting van meer gegevens over de cardiovasculaire veiligheid heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) cardiale monitoring bij gebruik van febuxostat in deze indicatie aanbevolen.1 

Plaatsbepaling en advies van het BCFI

• De plaats van febuxostat bij jicht is in 5 jaar niet gewijzigd: er is nog steeds een geringe onderbouwing voor een vermindering van het aantal jichtaanvallen op lange termijn. Febuxostat is een tweedekeuzebehandeling, bijvoorbeeld bij intolerantie of contra-indicatie voor allopurinol: met febuxostat is de ervaring geringer en is het risico van jichtaanvallen in de eerste weken na start van de behandeling hoger dan voor allopurinol. 

• Febuxostat is geen eerste keuze in de preventie of behandeling van acute hyperuricemie bij de start van chemotherapie bij hematologische maligniteiten: er is geen bewezen meerwaarde ten opzichte van allopurinol of rasburicase.11

• Het risico van ernstige overgevoeligheidsreacties met febuxostat en de twijfels over zijn cardiovasculaire veiligheid blijven een aandachtspunt. 

Collagenasen van Clostridium histolyticum (Xiapex®): hoofdstuk 9.6.

Collagenasen geïsoleerd uit Clostridium histolyticum (C. histolyticum) worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Dupuytren bij patiënten met een palpabele streng veroorzaakt door contractuur van de palmaire fascia, en voor de behandeling van de ziekte van Peyronie. Er is geen nieuwe evidentie over collagenasen van C. histolyticum bij ziekte van Dupuytren. Bij de ziekte van Peyronie verbeteren de collagenasen de kromstand van de penis ten opzichte van placebo, maar de klinische significantie van het effect is onduidelijk, en het is niet geweten of met deze behandeling een chirurgische ingreep kan worden vermeden. Het BCFI is van oordeel dat meer gegevens noodzakelijk zijn om de plaats van collagenasen van C. histolyticum bij ziekte van Dupuytren en bij ziekte van Peyronie te kunnen inschatten.

Initiële en huidige indicaties

Collagenasen geïsoleerd uit Clostridium histolyticum (Xiapex®) werden in 2012 gecommercialiseerd voor de behandeling van de ziekte van Dupuytren bij patiënten met een palpabele streng veroorzaakt door contractuur van de palmaire fascia [zie Folia november 2012]. Sindsdien werd Xiapex® ook vergund voor de behandeling van de ziekte van Peyronie in de stabiele fase (d.w.z. fase van pijnloze kromstand van de penis na een acute fase met pijnlijke erecties, verkorting van de penis en progressie van de kromstand).1,2

Stand van zaken over doeltreffendheid

• Gebruik bij ziekte van Dupuytren. Bij patiënten met matig ernstige tot ernstige Dupuytren contractuur is een gunstig effect van de collagenasen ten opzichte van placebo bewezen (o.a. afname van de contractuur). De evidentie laat echter na 5 jaar nog steeds niet toe om een behandeling met collagenasen te vergelijken met chirurgie, noch qua werkzaamheid en veiligheid, noch qua kosten.3,4 Een vergelijkende studie (collagenasen versus partiële fasciectomie) is in 2017 opgestart. 

• Gebruik bij ziekte van Peyronie. Collagenasen waren in twee studies (initiële kromstand van de penis van ongeveer 50°) doeltreffender dan placebo, met na één jaar een verbetering van de kromstand (vermindering met 38% en 31% met de collagenasen versus 21 en 15% met placebo) en een verbetering van de door de patiënt aangegeven last van de aandoening.1,2 

Stand van zaken over veiligheid

• Gebruik bij ziekte van Dupuytren. Lokale reacties ter hoogte van de injectieplaats zijn meest frequent. Daarnaast zijn zelden ook onder andere allergische reacties, peesruptuur en huidlaceratie gemeld.

• Gebruik bij ziekte van Peyronie. Lokale reacties ter hoogte van de injectieplaats (hematoom, pijn en zwelling van de penis) zijn meest frequent. Daarnaast zijn ook zelden onder andere allergische reacties en penisbreuk gemeld.

Plaatsbepaling en advies van het BCFI

• In verband met ziekte van Dupuytren was de conclusie van een Brits Health Technology Assessment (National Health Service, 2015)3 dat chirurgie nog steeds de beste kosten-batenverhouding heeft. Volgens een recente aanbeveling van het Britse National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE, 2017)4 kunnen collagenasen, in afwachting van de resultaten van de vergelijkende studie, gebruikt worden in beperkte omstandigheden en ze stellen een aantal specifieke voorwaarden voor. 

• In verband met ziekte van Peyronie is het niet duidelijk of het effect van collagenasen klinisch relevant is bij personen met een ernstige kromstand van de penis, noch of door injectie met collagenasen een chirurgische behandeling kan worden vermeden.5 

• Het BCFI is dan ook van oordeel dat meer gegevens nodig zijn om de plaats van collagenasen van C. histolyticum te kunnen bepalen. 

Asenapine (Sycrest®): hoofdfstuk 10.2.4. 

Asenapine is een atypisch antipsychoticum met als enige indicatie de behandeling van matige tot ernstige manische episodes geassocieerd aan bipolaire stoornissen bij volwassenen. De doeltreffendheid van asenapine lijkt niet superieur aan deze van andere antipsychotica, en er moet rekening worden gehouden met het grotere aantal ongewenste effecten en de hogere kostprijs. Het BCFI is van oordeel dat asenapine geen eerstekeuze-antipsychoticum is en dat lithium de standaardbehandeling blijft in geval van manische episode bij een patiënt met bipolaire stoornis.

Initiële en huidige indicaties

Asenapine is een atypisch antipsychoticum met als enige indicatie de behandeling van matige tot ernstige manische episodes geassocieerd aan bipolaire stoornissen bij volwassenen [zie Folia februari 2012]. Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van psychotische stoornissen, gezien het gebrek aan evidentie over zijn doeltreffendheid. 

Stand van zaken over doeltreffendheid

In een vergelijkende studie met olanzapine, was asenapine niet doeltreffender dan olanzapine. Er zijn geen vergelijkende studies met lithium of andere stemmingsstabilisatoren, die nochtans de eerste keuze zijn bij de behandeling van een manische episode. 

Stand van zaken over veiligheid

Naast de ongewenste effecten van de antipsychotica in het algemeen (sedatieve effecten, extrapiramidale stoornissen, convulsies, verlenging van het QT-interval, gewichtstoename), geeft asenapine ook aanleiding tot ernstige overgevoeligheidsreacties, en paresthesieën en hypo-esthesie in de mond, ten gevolge van zijn lokaal anesthetisch effect.

Plaatsbepaling en advies van het BCFI

Bij de aanpak van manische episodes geassocieerd aan bipolaire stoornissen, is asenapine geen eerstekeuze-antipsychoticum, en lithium blijft de standaardbehandeling. In verband met de behandeling van bipolaire stoornissen, zie Folia februari 2014. 

Belimumab (Benlysta®): hoofdstuk 12.3.2.5.

Belimumab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen het eiwit BLyS (een B-celoverlevingsfactor), werd in 2012 gecommercialiseerd als adjuvante behandeling bij volwassenen met actieve systemische lupus erythematodes met aanwezigheid van antilichamen ondanks een standaardbehandeling. Vergelijkende gegevens met andere immuunmodulerende middelen ontbreken, en het blijft moeilijk om de klinische significantie van het effect van belimumab in te schatten. Het BCFI is van oordeel dat meer gegevens noodzakelijk zijn alvorens de plaats van belimumab bij actieve systemische lupus erythematodes te kunnen bepalen.

Initiële en huidige indicaties

Belimumab (Benlysta®), een monoklonaal antilichaam gericht tegen het eiwit BLyS (een B-celoverlevingsfactor), werd in 2012 gecommercialiseerd als adjuvante, intraveneuze behandeling bij volwassenen met actieve systemische lupus erythematodes met aanwezigheid van antilichamen, ondanks een standaardbehandeling (meestal bestaande uit NSAID’s, corticosteroïden, hydroxychloroquine en immunosuppressiva zoals methotrexaat of azathioprine) [zie Folia september 2012]. In september 2017 werd een vorm voor subcutane toediening vergund1 (nog niet gecommercialiseerd, situatie op 01/01/18).

Stand van zaken over doeltreffendheid

Bij patiënten met actieve systemische lupus zijn er met belimumab meer responders dan met placebo, maar ook 5 jaar na commercialisering ontbreken vergelijkende gegevens met andere immuunmodulerende middelen. Ook ontbreken nog steeds gegevens bij patiënten met ernstige actieve lupus van het centrale zenuwstelsel of met ernstige actieve lupus nefritis.

Stand van zaken over veiligheid

Er dient rekening te worden gehouden met mogelijk ernstige ongewenste effecten van belimumab (o.a. overgevoeligheidsreacties en infuusreacties, infecties...). Volgens het standaardwerk Briggs2 is, op basis van gegevens verzameld bij zwangere vrouwen, een verhoogd risico van spontane abortus en congenitale afwijkingen niet uit te sluiten, en er wordt aanbevolen om belimumab te stoppen vóór een geplande zwangerschap. 

Plaatsbepaling en advies van het BCFI3-5

Er is meer duidelijkheid nodig over de klinische relevantie van het effect van belimumab. Volgens een recente aanbeveling van het Britse National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE, 2017)3 kan belimumab, in afwachting van meer gegevens over de plaats ervan in de aanpak van patiënten met ernstige actieve systemische lupus erythematodes, gebruikt worden onder specifieke voorwaarden (o.a. stoppen van de behandeling wanneer geen respons na 24 weken). Het BCFI is dan ook van oordeel dat meer gegevens nodig zijn om de plaats van belimumab te kunnen bepalen.

Fingolimod (Gilenya®): hoofdstuk 12.3.2.9. 

Fingolimod is een oraal immunosuppressivum, voorgesteld in monotherapie voor de behandeling van zeer actieve vormen van recidiverende en herstellende multiple sclerose (MS). In een kortetermijnstudie was fingolimod doeltreffender dan de β-interferonen voor het verminderen van het aantal exacerbaties, maar bij de meeste patiënten weegt dit bescheiden voordeel ten opzichte van de β-interferonen niet op tegen het hoge risico van soms ernstige ongewenste effecten. Het BCFI is van oordeel dat fingolimod moet voorbehouden worden voor de tweedelijnsbehandeling van zeer actieve vormen van MS na falen van de β-interferonen en glatirameeracetaat die de eerstelijnsbehandelingen vormen.

Initiële en huidige indicaties

Fingolimod is het eerste immunosuppressivum dat voorgesteld wordt langs orale weg in monotherapie bij de behandeling van zeer actieve vormen van recidiverende en herstellende multiple sclerose (MS) [zie Folia maart 2012]. 

Stand van zaken over doeltreffendheid

In een kortetermijnstudie was fingolimod doeltreffender dan β-interferonen voor het verminderen van het aantal exacerbaties. Het voordeel ten opzichte van de β-interferonen lijkt echter bescheiden en er is geen bewezen effect op de verergering van de handicap op lange termijn.

Stand van zaken over veiligheid

Fingolimod kan aanleiding geven tot ernstige ongewenste effecten, vooral cardiaal (ernstige bradycardie, atrioventriculaire blok, vooral bij starten van de behandeling); cardiovasculaire monitoring (EKG) is vereist bij de start van de behandeling, maar ook na een episode van onderbreking van de behandeling. Daarnaast zijn er met fingolimod ook signalen voor een risico van progressieve multifocale leuko-encefalopathie, en rebound van MS werd ook gerapporteerd bij patiënten behandeld met fingolimod bij wie de behandeling werd stopgezet of gewijzigd. 

Plaatsbepaling en advies van het BCFI

Het BCFI is van oordeel dat fingolimod moet voorbehouden worden voor de tweedelijnsbehandeling van zeer actieve vormen van MS na falen van de β-interferonen en glatirameeracetaat die de eerstelijnsbehandelingen vormen.

Bilastine (Bellozal®): hoofdstuk 12.4.1.1.

Bilastine werd in 2012 gecommercialiseerd als een niet-sederend H₁-antihistaminicum voor de orale behandeling van allergische rinoconjunctivitis en urticaria. Omwille van een gebrek aan nieuwe evidentie en zijn hogere kostprijs is het BCFI van oordeel dat bilastine geen voorkeur verdient boven andere H₁-antihistaminica. Wat betreft de cardiale veiligheid zijn de studies geruststellend: bilastine lijkt, zoals de meeste H₁-antihistaminica, het QT-interval niet te verlengen1,2 In aanwezigheid van voedsel is de biologische beschikbaarheid van bilastine tot 30 procent lager en het wordt dus best nuchter (1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd) ingenomen.3

Tafluprost (Saflutan®): hoofdstuk 16.5.4. 

Tafluprost is een prostaglandine-analoog voor gebruik bij de behandeling van open-hoekglaucoom. Tafluprost geeft een significante vermindering van de intraoculaire druk maar lijkt niet doeltreffender dan de β-blokkers of de andere prostaglandine-analogen en heeft dezelfde ongewenste effecten als de andere prostaglandine-analogen. Saflutan® is duurder dan de andere prostaglandine-analogen en is de enige niet-terugbetaalde specialiteit. Tafluprost biedt dus geen voordelen ten opzichte van de andere prostaglandine-analogen. Het BCFI is van mening dat de plaats van tafluprost bij de behandeling van glaucoom nog steeds niet duidelijk is. 

Initiële en huidige indicaties

Tafluprost is een prostaglandine-analoog dat sinds 2012 gebruikt wordt bij de behandeling van open-hoekglaucoom of andere vormen van intraoculaire hypertensie. 

Stand van zaken in verband met de doeltreffendheid

Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid van tafluprost, wat een vergelijking met de andere prostaglandine-analogen of met de β-blokkers beperkt. 
Een recente netwerkmeta-analyse (2016)1 vergeleek de werkzaamheid van de verschillende behandelingen die gebruikt worden bij open-hoekglaucoom, waaronder de prostaglandine-analogen en de β-blokkers. De resultaten van deze studie tonen dat alle prostaglandine-analogen werkzamer zijn dan placebo; vergeleken met de β-blokkers zijn ze doeltreffender in het verminderen van de intraoculaire druk na drie maanden behandeling; de werkzaamheid van de verschillende prostaglandine-analogen is vergelijkbaar. De geïncludeerde studies zijn vaak van lage methodologische kwaliteit (gering aantal patiënten, aanwezigheid van bias ...) en er zijn slechts twee studies die de werkzaamheid van tafluprost direct vergelijken met deze van andere moleculen (latanoprost en timolol). De resultaten moeten dus met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. 

De auteurs van een andere netwerkmeta-analyse2, uitgevoerd in 2014, besluiten dat ter vermindering van de intraoculaire druk, tafluprost even doeltreffend is als timolol, maar minder doeltreffend dan de andere prostaglandine-analogen.3 De auteurs stellen echter dat, aangezien tafluprost minder bestudeerd werd dan de andere prostaglandine-analogen, de resultaten van hun studie met voorzichtigheid moeten geïnterpreteerd worden.

Stand van zaken in verband met de veiligheid

Taluprost heeft dezelfde ongewenste effecten als de andere prostaglandine-analogen.4 Tafluprost lijkt meer oculaire en conjunctivale hyperemie te veroorzaken dan latanoprost.5

Plaatsbepaling en advies van het BCFI 

Prostaglandine-analogen zijn, zoals de β-blokkers, een eerste keuze bij de behandeling van glaucoom. Tafluprost werd minder bestudeerd dan de andere prostaglandine-analogen. De beschikbare gegevens tonen dat tafluprost geen voordelen heeft ten opzichte van de andere prostaglandine-analogen; het is niet doeltreffender dan latanoprost en heeft dezelfde ongewenste effecten. Tafluprost lijkt ook niet werkzamer dan de β-blokkers. Saflutan® is duurder dan de andere prostaglandine-analogen en is de enige niet- terugbetaalde specialiteit.
De plaats van tafluprost bij de behandeling van glaucoom blijft onduidelijk. 

Geneesmiddelen gecommercialiseerd in 2012, en sindsdien uit de markt genomen

Volgende geneesmiddelen werden in 2012 gecommercialiseerd maar werden ondertussen uit de markt genomen:

• Catumaxomab (Removab®), een monoklonaal antilichaam dat voorgesteld werd bij maligne ascites [zie Folia februari 2012], werd in juli 2017 uit de markt genomen.1 

• Telaprevir (Incivo®), een antiviraal middel bij chronische hepatitis C [zie Folia juni 2012], werd in juli 2016 uit te markt genomen.2 Telaprevir en boceprevir (dit laatste uit de markt genomen in juli 2016) waren de eerste zogenaamde “direct werkende orale antivirale middelen”, middelen die rechtstreeks specifieke eiwitten van het hepatitis C-virus inhiberen. Sinds 2014 kwamen meerdere andere direct werkende orale antivirale middelen bij hepatitis C op de markt [zie hoofdstuk 11.4.5. in het Repertorium]. 

Specifieke bronnen: apixaban

Specifieke bronnen: ticagrelor

Specifieke bronnen: racecadotril

Specifieke bronnen: linagliptine

Specifieke bronnen: chloormadinon (+ ethinylestradiol)

Specifieke bronnen: febuxostat

Specifieke bronnen: collagenasen van C. histolyticum

Specifieke bronnen: asenapine

Specifieke bronnen: belimumab

Specifieke bronnen: fingolimod

Specifieke bronnen: bilastine

Specifieke bronnen: tafluprost

Specifieke bronnen “Uit de markt genomen”